Un biocompuesto del Bosque Atlántico combate la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas

AGENCIA FAPESP/DICYT – Un compuesto natural aislado de la especie Nectranda leucantha, una planta originaria del Bosque Atlántico, conocida con los nombres de canela blanca o canela amarilla, puede resultar en nuevos medicamentos destinados al tratamiento de la leishmaniasis visceral y de la enfermedad de Chagas.

Investigadores del Instituto Adolfo Lutz (en la ciudad de São Paulo, Brasil) constataron que sustancias derivadas de una molécula de esta planta, perteneciente al grupo de las neolignanas, son capaces de combatir a los parásitos transmisores de las referidas enfermedades, que afectan a millones de personas en Brasil y en otros países en desarrollo. El estudio contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo

Los resultados de este trabajo salieron publicados en la revista Scientific Reports y en el European Journal of Medicinal Chemistry.

“Observamos que los compuestos fueron altamente potentes contra la Leishmania infantum, causante de la leishmaniasis visceral, y contra el Trypanosoma cruzi, el transmisor de la enfermedad de Chagas”, declaró André Gustavo Tempone, investigador del Centro de Parasitología y Micología del Instituto Adolfo Lutz y coordinador del estudio.

Los científicos de esta institución se han dedicado durante los últimos años a la identificación de compuestos provenientes de la biodiversidad del Bosque Atlántico que puedan resultar en el desarrollo de nuevos fármacos destinados a combatir enfermedades desatendidas, aquellas causadas por agentes infecciosos o parásitos y que afectan fundamentalmente a las poblaciones más pobres.

En el marco de un proyecto realizado en colaboración con João Henrique Ghilardi Lago, docente de la Universidad Federal del ABC (UFABC, también en Brasil), fue posible aislar la neolignana.

En tanto, en un proyecto llevado a cabo en colaboración con colegas de la Ohio State University (EUA), y también apoyado por la FAPESP, fue posible evaluar y comprobar el efecto de este compuesto sobre las células del sistema inmunológico.

Y ahora, en un proyecto que se lleva adelante en colaboración con Edward Alexander Anderson, docente de la Universidad de Oxford, en Inglaterra, también con el apoyo de la FAPESP en la modalidad São Paulo Researchers in International Collaboration (SPRINT), se sintetizaron 23 nuevos compuestos derivados de esa molécula.

“Una de las limitaciones en el desarrollo de nuevos fármacos destinados al tratamiento de enfermedades desatendidas radica en encontrar socios que efectúen la síntesis de los compuestos prometedores. La colaboración con el grupo de la Universidad de Oxford nos permitió dar ese paso”, dijo Tempone.

Los investigadores evaluaron los efectos de los compuestos derivados de la molécula en células de Leishmania infantum. Los resultados de los análisis indicaron que cuatro de ellos mostraron capacidad para llegar a la mitocondria del parásito, que constituye un potencial blanco molecular de un fármaco para combatirlo.

A diferencia de los humanos, que pueden tener hasta dos mil mitocondrias, la Leishmania infantum posee solo una, según explicó Tempone. “Constatamos que los compuestos ejercieron una fuerte actuación en la mitocondria de ese parásito”, afirmó.

Los compuestos provocan un aumento abrupto del nivel de calcio en el interior de las células de la Leishmania infantum. Esa alteración causa una perturbación en la mitocondria del parásito, provocando su muerte.

“Nuestra hipótesis indica que esos compuestos interfieren drásticamente en la liberación del calcio en el interior de las células y, de este modo, deterioran la principal fuente de almacenamiento de energía del parásito, que es el ATP [trifosfato de adenosina], producida por la mitocondria”, dijo Tempone.

Los compuestos también interfirieron en el ciclo celular de la leishmania, induciendo un mecanismo similar a la muerte celular programada, con efectos sobre la replicación del ADN. También se observaron efectos similares en ensayos con Trypanosoma cruzi.

“Verificamos también que la mitocondria del Trypanosoma cruzi sufre una alteración desde el comienzo de la incubación de los compuestos en el parásito”, dijo Tempone.

Los investigadores pretenden ahora optimizarlos, de manera tal de asegurar su biodisponibilidad adecuada en el organismo.

Esta etapa de evaluación de la eficacia y la seguridad de las moléculas resulta crucial para avanzar hacia los estudios con animales, toda vez que más del 90% de los compuestos que pueden convertirse en fármacos testeados in vitro (en células) fallan en esta etapa, según explicó Tempone.

“Estamos optimizando los compuestos aplicando química medicinal para poder aumentar él índice de éxito en los estudios con modelos animales”, afirmó.

“Pero los compuestos que hemos obtenido ya constituyen prototipos bastante prometedores para combatir la leishmaniasis, y contemplan las recomendaciones de la DNDi [una organización sin fines de lucro de investigación y desarrollo de medicamentos para enfermedades desatendidas]”, dijo Tempone.

Una de las recomendaciones de esa iniciativa internacional indica que los compuestos prometedores para el tratamiento de enfermedades desatendidas deben poder sintetizarse fácilmente.

“La síntesis de los compuestos que estamos estudiando es sencilla y se realiza en cinco etapas; y son baratos”, dijo Tempone.

Referencias

Puede leerse el artículo titulado A semi-synthetic neolignan derivative from dihydrodieugenol B selectively affects the bioenergetic system of Leishmania infantum and inhibits cell division (DOI: 10.1038/s41598-019-42273-z), de Maiara Amaral, Fernanda S. de Sousa, Thais A. Costa Silva, Andrés Jiménez G. Junior, Noemi N. Taniwaki, Deidre M. Johns, João Henrique G. Lago, Edward A. Anderson y Andre G. Tempone, en Scientific Reports, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41598-019-42273-z.     Y los suscriptores del European Journal of Medicinal Chemistry pueden leer el artículo Dehydrodieugenol B derivatives as antiparasitic agents: Synthesis and biological activity against Trypanosoma cruzi (DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.05.001), de Daiane D. Ferreira, Fernanda S. Sousa, Thais A. Costa-Silva, Juliana Q. Reimão, Ana C. Torrecilhas, Deidre M. Johns, Claire E. Sear, Kathia M. Honorio, João Henrique G. Lago, Edward A. Anderson y Andre G. Tempone, en este vínculo: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419304040.