Environment Argentina , Argentina, Wednesday, May 13 of 2020, 08:43

Resucitan proteínas ancestrales para conocer la estructura de importantes enzimas humanas

Están involucradas en la metabolización de compuestos tóxicos y en la activación de drogas. Una científica del CONICET formó parte del proyecto del que también participaron laboratorios de Países Bajos e Italia

CONICET/DICYT Las monooxigenasas (FMOs, por sus siglas en inglés) son una familia de enzimas presentes en múltiples seres vivos -bacterias, plantas y animales- responsables de transformar las sustancias toxicas que ingresan en los organismos como toxinas, pesticidas y drogas.

 

Los seres humanos tienen cinco copias distintas de este tipo de enzimas (FMO1, FMO2, FMO3, FMO4 y FMO5) que, además de metabolizar tóxicos, intervienen en los procesos de activación de fármacos. Por otra parte, se sabe que en caso de haber deficiencias en la producción de algunas de ellas, pueden llegar a desarrollarse enfermedades.

 

Pese a la evidente importancia que tienen las FMOs para la medicina y la farmacología, no es mucho lo que se conoce hasta ahora de su estructura ni de la función específica que cumple cada una de ellas. Sucede que las monooxigenasas humanas son proteínas unidas a la membrana de la célula, por lo que no ha sido posible cristalizarlas para el análisis estructural por rayos x, y su inestabilidad hace que su estudio en detalle sea aún más complicado.

 

Recientemente, un equipo científico internacional del que participó Laura Mascotti, investigadora del CONICET en el Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis (IMIBIO-SL, CONICET-UNSL), logró resucitar en el laboratorio FMOs de los primeros mamíferos para poder estudiarlas. Se trata de los antecesores de tres de las cinco FMOs humanas (FMO2, FMO3 y FMO5).

 

“Estas enzimas ancestrales que volvimos a la vida en el laboratorio son un 90 por ciento similares a las modernas e idénticas en su funcionamiento, pero tienen la ventaja de ser mucho más estables, lo que nos permitió cristalizarlas y poder conocer su estructura. Esto nos posibilita saber cómo funcionan, qué compuestos aceptan y cuéles rechazan, así como conocer su bioquímica en detalle”, afirma Mascotti, especialista en evolución de proteínas.

 

El trabajo de investigación se escalonó en tres etapas fundamentales. Mascotti fue la responsable de reconstruir la secuencia genética de las FMOs ancestrales de mamíferos a partir del armado de un árbol filogenético. Un equipo de la Universidad de Groningen (Países Bajos) bajo la dirección de Marco Fraaije se encargó de producir y caracterizar las proteínas. Finalmente, investigadores de la Universidad de Pavia (Italia), encabezados por Andrea Mattevi, pudieron determinar su estructura. Los resultados obtenidos fueron publicados en la revista Nature Structural & Molecular Biology.

 

“Poder profundizar nuestro conocimiento sobre el modo en que actúan estas enzimas es fundamental para saber más sobre los sistemas de metabolización de las drogas de nuestro organismo y poder determinar, por ejemplo, qué dosis se necesita aplicar de un determinado medicamento para que sea efectivo”, señala Mascotti.

 

Otra posibilidad que abre este estudio es entender mejor la correlación que existe entre mutaciones en los genes FMO y el desarrollo de patologías. Por ejemplo, la incapacidad de ciertas personas para producir FMO3 causa una enfermedad conocida como el ‘síndrome del olor a pescado’ –que básicamente implica que tengan mal olor, haciendo muy compleja su vida social- por no poder metabolizar y eliminar adecuadamente la trimetilamina producida a partir de precursores presentes en los alimentos.

 

“Ahora va ser más sencillo poder determinar los efectos de las enfermedades vinculadas a deficiencias en los genes que codifican para estas importantes proteínas”, indica la investigadora.

 

De acuerdo con Mascotti, haber podido producir ancestros de las FMOs humanas, tan parecidos a ellas y cuya función es idéntica, ofrece una solución a los problemas que las enzimas actuales plantean para su análisis detallado. En este sentido, más allá del caso particular de este tipo de enzimas, el trabajo muestra el potencial que ofrece la reconstrucción de secuencias ancestrales como estrategia para la cristalización de proteínas.

 

Referencia bibliográfica 

 

Nicoll, C. R., Bailleul, G., Fiorentini, F., Mascotti, M. L., Fraaije, M. W., & Mattevi, A. (2020). Ancestral-sequence reconstruction unveils the structural basis of function in mammalian FMOs. Nature Structural & Molecular Biology, 27(1), 14-24. https://doi.org/10.1038/s41594-019-0347-2