Hallado el mecanismo que controla la glucólisis y el estrés oxidativo en las neuronas

José Pichel Andrés/DICYT Investigadores de la Universidad de Salamanca, del Instituto de Neurociencias de Castilla y León y del Hospital Universitario de Salamanca han publicado en la revista Nature Cell Biology un trabajo que muestra un mecanismo clave para el estado bioenergético y el estrés oxidativo de las neuronas. En concreto, han determinado que la presencia de la proteína APC/C-Cdh1 degrada a la enzima Pfkfb3, que a su vez es la encargada de controlar el proceso de glucólisis, mediante el cual la célula aprovecha la glucosa para producir energía. Este estudio explica por qué la glucólisis es muy baja en las neuronas y relaciona el fenómeno con la capacidad antioxidante de estas células del cerebro. Como todo este proceso resulta esencial para la supervivencia neuronal, los resultados de la investigación podrían tener influencia en el estudio de enfermedades neurodegenerativas.

La investigación parte del hecho conocido de que el cerebro es un gran consumidor de glucosa y de oxígeno. Sin embargo, apenas se sabe cómo se lleva a cabo este proceso ni qué tipo de células son las responsables del consumo de cada uno de estos dos elementos. En cualquier caso, las células que más contribuyen por su actividad al metabolismo son los astrocitos y las neuronas y, en el caso de los primeros, ya está comprobado que emplean una gran cantidad de glucosa para el proceso de glucólisis, que convierte los azúcares en energía. Por el contrario, las neuronas no generan glucólisis de forma tan activa a pesar de que también consumen una gran cantidad de glucosa sin que se sepa la razón.

“Nosotros demostramos en este trabajo el mecanismo que hace posible que las neuronas tengan una glucólisis muy baja y los astrocitos muy elevada, fijándonos en el funcionamiento de una proteína, Pfkfb3, que gobierna la glucólisis”, explica a DiCYT Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular y coordinador de la investigación. Partiendo de la base de que un gen produce RNA mensajero y éste da lugar a la proteína, en este caso, los científicos observaron que el RNA mensajero de la proteína Pfkfb3 se sintetiza en las neuronas de forma constante, pero también que la proteína se degradaba. Por lo tanto, tenía que haber un mecanismo activo de degradación de Pfkfb3 en las neuronas, cosa que no ocurre en el caso de los astrocitos.

La clave de la degradación de Pfkfb3 es la E3 ubiquitina ligasa APC/C-Cdh1, que marca estas proteínas para su degradación. En el trabajo, los investigadores han alterado los niveles de esta ubiquitina ligasa para observar los cambios que se producían. Así, al eliminarla, ya no se degrada Pfkfb3, sino que se acumula, lo cual hace que las neuronas comiencen a realizar glucólisis.

Por su parte, los astrocitos tienen muy bajo el nivel de APC/C-Cdh1, lo que explica la acumulación de Pfkfb3 en condiciones normales y, por lo tanto, su gran actividad de glucólisis. Por eso, parte de la investigación consistió en aumentar la actividad de APC/C-Cdh1 en los astrocitos para observar cómo la concentración de Pfkfb3 baja y disminuye la glucólisis.

En resumen, el trabajo publicado identifica un nuevo mecanismo de regulación de la glucólisis por degradación de Pfkfb3. Ante este hecho, la pregunta es por qué las neuronas tienen inhibida la glucólisis a través de este fenómeno. “Cuando una célula dedica tanto esfuerzo a regular una vía metabólica es porque probablemente tiene una relevancia fisiológica importante”, asegura Bolaños. Para sorpresa de los investigadores, al aumentar la glucólisis, las neuronas terminan por morirse debido a estrés oxidativo. “En realidad lo que esperábamos era una mayor supervivencia”, reconoce el investigador, que ha trabajado en colaboración con Ángeles Almeida, de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario.

Ruta metabólica interconectada

¿Por qué ocurre esto? La glucólisis está interconectada con otra ruta metabólica, el ciclo de las pentosas-fosfato. Este ciclo también consume glucosa, pero su función es generar un antioxidante denominado glutatión. Tanto este proceso como el de la glucólisis tienen en común que emplean el metabolito glucosa-6-fostato. Mientras que la glucólisis tiene como fin suministrar energía, el ciclo de las pentosas-fosfato tiene una finalidad antioxidante.

Por todo esto, “si eliminamos la ubiquitina ligasa, promovemos la acumulación de Pfkfb3, con lo cual se estimula la glucólisis, pero el metabolito común glucosa-6-fosfato se consume en este proceso, de manera que indirectamente inhibe el ciclo de las pentosas-fosfato y esto hace que las neuronas tengan estrés oxidativo porque no se regenera el antioxidante, de manera que se produce un daño celular y las neuronas mueren”, señala el investigador.

En definitiva, la proteína Pfkfb3 gobierna la glucólisis y, por lo tanto, el estado bioenergético de la neurona, pero a su vez está controlando indirectamente el estado antioxidante de estas células. En condiciones normales, una neurona presenta poca glucólisis para favorecer un mayor poder antioxidante.

Hipótesis sobre la energía de las neuronas

De esta investigación, se derivan otras consecuencias que, por el momento, se mueven en el terreno de las hipótesis. Si las neuronas usan la glucosa con fines antioxidantes en lugar de bioenergéticos, ¿de dónde obtienen su energía? En este sentido, hay grupos de investigación que aseguran que obtendrían la energía a través de otro metabolito distinto, que se llama lactato y que se metaboliza directamente en la mitocondria sin necesidad de glucólisis. La hipótesis sugiere que el lactato es usado por las neuronas con fines bioenergéticos y el artículo de Nature Cell Biology refuerza esta posibilidad. Curiosamente, este lactato procedería de la glucólisis de los astrocitos, puesto que estas células están siempre en contacto con las neuronas.

Todo esto puede ofrecer pistas que expliquen por qué las neuronas son extremadamente vulnerables a un fallo mitocontrial. “Se sabe que las deficiencias en la función mitocondrial en las neuronas tiene mayores efectos que en otro tipo de células”, apunta el experto. Por eso, ante un fallo de la mitocondria, una neurona no puede obtener energía de la glucólisis, como otras células, y acaba muriendo. Por eso, esta investigación también tiene implicaciones en enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por la desaparición de neuronas.

En este mismo sentido, hay que tener en cuenta que la mitocondria es el orgánulo que consume el oxígeno, de manera que el oxígeno que llega al cerebro estaría siendo consumido sobre todo por las neuronas, porque es la célula que más depende de la mitocondria para producir energía. En el caso de la glucosa, estaría siendo usada por los astrocitos para producir energía y por las neuronas para evitar el estrés oxidativo. (Nature Cell Biology DOI:10.1038/ncb1881).