Un estudio revela de qué manera la estimulación cerebral profunda ayuda a controlar la epilepsia

AGENCIA FAPESP/DICYT – Investigadores de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), en Brasil, han venido estudiando en experimentos con animales de qué manera la estimulación cerebral profunda (ECP) con alta frecuencia puede ayudar en el control de la epilepsia, una enfermedad neurológica caracterizada por descargas eléctricas anormales y excesivas en el cerebro que son recurrentes y que generan convulsiones. Los resultados salieron publicados en la revista Brain Stimulation.

Este estudio, coordinado por la profesora Luciene Covolan, demostró que la estimulación del núcleo anterior del tálamo con electrodos implantados en la parte central del cerebro puede suprimir las crisis epilépticas a largo plazo al incrementar la producción de adenosina, una sustancia resultante del metabolismo energético de las células cuyo papel es importante en el proceso de comunicación entre neuronas.

El referido artículo es fruto del proyecto intitulado “El aporte de la adenosina al papel antiepileptogénico de la estimulación cerebral profunda en el núcleo anterior del tálamo”, desarrollado con el apoyo de la FAPESP. La investigación prosigue ahora en una nueva etapa en colaboración con la Universidad de Rutgers, en Estados Unidos.

“Cuando una persona padece epilepsia, tiene un exceso de adenosina quinasa [ADK] en el cerebro. Esta enzima efectúa la metilación del ADN de las neuronas, una modificación bioquímica [el agregado de un grupo metilo a la molécula] que altera la expresión de los genes. Básicamente, esto altera la función de las células y puede constituir uno de los factores responsables de la generación de las crisis epilépticas. Por eso, cuando observamos que al incrementar la adenosina mediante la estimulación cerebral profunda se produce una reducción de la enzima adenosina quinasa, notamos que hay también una merma de las crisis. Y arribamos a la conclusión de que es posible que esté ocurriendo una especie de reprogramación de las neuronas implicadas en los circuitos epilépticos. Nuestra hipótesis indica que, al estimular el núcleo anterior del tálamo, el aumento de la adenosina y la disminución de la adenosina quinasa llevan a la atenuación e incluso a la remisión de las crisis en algunos casos, por actuar en la transmetilación del ADN existente en las células de esos circuitos cerebrales”, explica Covolan.

La hipótesis que está poniéndose a prueba en el modelo experimental con los roedores indica que el tejido cerebral puede estar siendo objeto de modificaciones en el ADN. “El efecto del tratamiento de las crisis epilépticas con la estimulación cerebral profunda posee un carácter de mejoría progresiva, es decir que las crisis van menguando en el transcurso del tratamiento: no cesan abruptamente. Esto indica que la adenosina puede estar actuando más allá de la mera unión con sus receptores, en otros diversos mecanismos. Uno de ellos sería la estabilización del potencial eléctrico de las membranas neuronales, por ejemplo. Se trata de un mecanismo que aún deberemos investigar mejor, pero existe un fuerte indicio de que puede estar ocurriendo”, destaca.

Según Covolan, este descubrimiento es importante, pues, a largo plazo, puede ayudar a desarrollar tratamientos menos invasivos para los pacientes a quienes no se les recomienda la cirugía.

“Entendemos que este mecanismo de la adenosina funciona como si estuviésemos enseñándoles a las células a volver a la normalidad. De estar en lo cierto, podremos empezar a pensar en estrategias y tratamientos de la epilepsia en sí misma y no solamente para disminuir las crisis, tal como veníamos haciéndolo hasta ahora, por ejemplo”, explica la investigadora.

La epilepsia afecta actualmente a más de 50 millones de personas en el mundo y a alrededor de 3 millones de brasileños, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS). En alrededor de un 70 % de los casos se la controla con los medicamentos adecuados, pero en el 30 % no responde a la medicación y en tales casos existen pocas alternativas, entre ellas la cirugía de resección, que comprende la extirpación del área del cerebro en donde ocurren las crisis epilépticas. Cuando esta área se encuentra nítidamente definida en el paciente, la probabilidad de control a largo plazo es razonablemente alta. Con todo, no siempre esto es posible. En algunos pacientes, no resulta factible saber dónde empiezan las crisis o, aun cuando se lo sabe, en ocasiones no se tiene éxito mediante la aplicación de esta técnica.

Por eso el grupo de la Unifesp intenta entender cómo se podrían abrir otros frentes de tratamiento de la epilepsia, especialmente la del lóbulo temporal, que acomete al 30 % de las personas que padecen la enfermedad, mediante estos experimentos con roedores.

La cirugía de implante de los electrodos que efectúan la estimulación cerebral profunda se aprobó recientemente en Estados Unidos y en Brasil como una opción de tratamiento alternativo destinada a los pacientes que no responden al tratamiento medicamentoso. Pese a que los estudios clínicos muestran que una cantidad significativa de ellos exhiben una merma de las crisis, su mecanismo de acción es poco estudiado todavía.

“En 2010, un hallazgo clínico importante de otro grupo de investigadores demostró que los pacientes epilépticos que pasaban por esa cirugía con electrodos implantados en el núcleo anterior del tálamo experimentaban una mengua progresiva de las crisis en el transcurso de los años de estimulación. Muchos exhibían una reversión total del cuadro tras entre dos y cinco años de tratamiento, con una mejoría significativa en la calidad de vida, pero aún faltaba entender cómo y por qué esto sucedía”, remarca.

El rol del tálamo en la epilepsia

El tálamo es una especie de interruptor que “enciente y apaga” nuestras acciones. Se ubica en una posición central del cerebro, que recibe información de todas las vías sensoriales y las distribuye hacia la corteza. También efectúa importantes conexiones entre sistemas que toman parte en la generación y la propagación de las crisis epilépticas límbicas. Cuando se dispara una crisis epiléptica (en una región cortical), esa información pasa necesariamente y en forma instantánea por el tálamo y se distribuye por todo el circuito para regresar a la corteza cerebral, desde donde surgen las manifestaciones en el paciente. Por este motivo se lo eligió para el estudio de la Unifesp, de acuerdo con la profesora Covolan.

“Lo que estamos intentando hacer cuando investigamos lo que sucede en la estimulación cerebral profunda es evitar que esa información de la crisis epiléptica que sucedió en un punto específico del cerebro llegue a otras áreas, para que la crisis no se propague”, explica la coordinadora del estudio.

De acuerdo con la científica, la manifestación clínica de la crisis epiléptica está relacionada con el área del cerebro en donde se genera. La convulsión puede ser rápida o prolongada, con o sin alteración de la conciencia, con fenómenos motores, sensitivos o sensoriales, única o en salvas, con la persona despierta o durmiendo, por ejemplo. Y todo dependerá de dónde esto se originará en el cerebro.

“Es como una orquestra: el sistema nervioso te prepara para dar una respuesta. Y el tálamo sería la batuta dentro de ese circuito, que incluye al hipocampo y a otras estructuras límbicas que caracterizan a la epilepsia del lóbulo temporal”, explica Covolan.

“Si modulamos la actividad del tálamo mediante la estimulación cerebral profunda, cuando este vaya a conversar con la corteza inhibirá ese tránsito de información. Las crisis epilépticas pueden generar respuestas de contracciones musculares y llegar incluso a la pérdida de la conciencia. La crisis solamente tendrá una expresión motora, por ejemplo, de llegar a la corteza motora, que les impartirá a las neuronas de la médula espinal la orden para que los músculos se contraigan o no. ¿Entonces puede suceder que la persona esté teniendo una crisis en el hipocampo y que esta no llegue a la corteza? En efecto. Y es precisamente esto lo que estamos intentando hacer: modular la actividad neuronal para que no se propague por la corteza con la intensidad suficiente, para evitar que el paciente padezca esas descargas o pierda el conocimiento”, explica.

Los próximos pasos

En esta próxima etapa, Covolan comenta que los investigadores pretenden entender entre otras cosas cómo está concretándose la metilación del ADN de las neuronas después de la disminución de la adenosina quinasa, es decir, ese proceso de cambio de función de las células.

El equipo constató una disminución en los niveles de adenosina quinasa, que efectuaba una metilación en el ADN en un determinado nivel de la rata epiléptica. El desafío siguiente, según pondera Covolan, consiste en medir esa metilación de manera precisa mediante la realización de pruebas.

Asimismo, también se plantea la necesidad de entender qué nuevas sustancias o medicamentos podrían desarrollarse para ayudar en el tratamiento de los pacientes teniendo en cuenta que fue posible dilucidar mejor el mecanismo de acción de la estimulación cerebral profunda en la epilepsia.

“Estamos efectuando una revisión sistemática de los modelos experimentales de epilepsia que se valen de la estimulación cerebral profunda y analizando muchos datos. Realizaremos análisis más complejos del ADN para ver qué está cambiando efectivamente. Si esa metilación o transmetilación generará diferentes proteínas que serán transcritas y si el ADN está cambiando o no después de la estimulación. Pero son experimentos de alto costo. Presentaremos otros proyectos. Sería excelente arribar a un producto, o quizá a una patente”, comenta la investigadora.

También participaron en la investigación Christiane Gimenes, Maria Luiza Motta Pollo y Eduardo Diaz, del Departamento de Fisiología de la Unifesp, como así también Eric Hargreaves, del Jersey Shore University Medical Center, y Detlev Boison, de la Robert Wood Johnson Medical School, de la Universidad de Rutgers. Diaz actualmente es alumno de doctorado en el Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein.