Salud Colombia , Colombia, Miércoles, 17 de mayo de 2023 a las 13:34

Un paciente colombiano permite identificar una nueva variante genética que protege contra el alzhéimer

Un camino para la "resiliencia" frente a la demencia y la identificación de una región del cerebro a la que apuntar con terapias

DICYT Un solo paciente puede generar nuevas preguntas de investigación y proporcionar respuestas sobre una enfermedad. Y cuando se identifica un nuevo caso, los investigadores pueden establecer conexiones entre ellos que pueden conducir a ideas aún más poderosas y persuasivas sobre la causa y el tratamiento. En una publicación de Nature Medicine, un equipo internacional informa sobre un nuevo caso de un paciente con predisposición genética a desarrollar enfermedad de Alzheimer que permaneció cognitivamente intacto hasta cerca de sus 70 años.

 

A través de evaluaciones clínicas dirigidas por investigadores de la Universidad de Antioquia, en Colombia, estudios genéticos y moleculares realizados en el hospital Massachusetts Eye and Ear y en el Children's Hospital de Los Ángeles, estudios de neuroimagen y biomarcadores realizados en el Massachusetts General Hospital (MGH) y estudios neuropatológicos realizados por investigadores del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf en Alemania, el equipo identificó una nueva variante genética que brinda protección contra la enfermedad de Alzheimer. La variante ocurre en un gen diferente que en un caso de la misma familia informado en 2019, pero apunta a una vía de enfermedad común. Los conocimientos de sus hallazgos también identifican una región del cerebro que puede proporcionar un objetivo de tratamiento óptimo en el futuro.

 

"La variante genética que hemos identificado apunta a una vía que puede producir una resiliencia extrema y protección contra los síntomas de la enfermedad de Alzheimer", dijo el coautor principal Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, PhD, científico asociado de Mass Eye and Ear. “Estos son los tipos de conocimientos que no podemos obtener sin los pacientes. Nos están mostrando lo que es importante cuando se trata de protección y desafiando muchas de las suposiciones del campo sobre la enfermedad de Alzheimer y su progresión”.

 

El caso que llamó la atención de los investigadores involucró a un miembro de la familia del pariente más grande conocido del mundo con una variante genética llamada mutación "Paisa" (Presenilin-1 E280A). Los portadores de esta variante generalmente desarrollan un deterioro cognitivo leve a una edad promedio de 44 años, demencia a los 49 años y mueren por complicaciones de la demencia a los 60 años. Francisco Lopera, MD, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín, Colombia, coautor del artículo de Nature Medicine, es el neurólogo que descubrió a esta familia y los ha estado siguiendo durante los últimos 30 años.

 

Este equipo de investigadores estudió previamente a una mujer de esta familia que permaneció intacta hasta los 70 años y cuyo caso se informó en 2019. En su nuevo artículo de Nature Medicine, los investigadores describen un caso de un varón portador de la mutación Paisa que permaneció cognitivamente intacto hasta a los 67 años. Progresó a una demencia leve a los 72 años y murió a los 74, décadas después de que la mayoría de las personas con la mutación Paisa suelen hacerlo.

 

"Casos extraordinarios como este ilustran cómo las personas y las familias extendidas con la enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías para el descubrimiento", dijo el coautor principal Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsicólogo clínico e investigador de neuroimagen. director del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar en los Departamentos de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts. "Los conocimientos que estamos obteniendo de este segundo caso pueden guiarnos sobre en qué parte del cerebro debemos mirar para retrasar y detener la progresión de la enfermedad y nos ayudarán a formar nuevas hipótesis sobre la serie de pasos que en realidad pueden conducir a la demencia de Alzheimer".

 

“Lo que hemos hecho con el estudio de estos dos casos protegidos es leer a la madre naturaleza”, dijo Lopera. “Lo más emocionante es que la naturaleza nos ha revelado tanto la causa del Alzheimer como su cura. La madre naturaleza hizo un experimento excepcional con estos dos sujetos: los dotó a ambos de un gen que causa el Alzheimer y al mismo tiempo de otro gen que los protegió de los síntomas de la enfermedad durante más de dos décadas. Por tanto, la solución es imitar a la naturaleza desarrollando terapias que imiten el mecanismo de protección de estas variantes genéticas en sujetos con riesgo de padecer la enfermedad”. Lopera agregó: “Se ha abierto una gran puerta para la prevención y el tratamiento de enfermedades incurables”.

 

El paciente masculino se inscribió en el estudio de biomarcadores Mass General Colombia-Boston (COLBOS), que lleva a Boston a miembros de un grupo familiar extenso de 6000 personas con la mutación conocida de Paisa para exámenes avanzados de neuroimagen, biomarcadores y genéticos. El mismo estudio detectó previamente un caso en el que una paciente portaba dos copias de una rara variante genética de Christchurch, que afecta a APOE3, una proteína que está fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los investigadores descartaron la presencia de la variante genética APOE Christchurch en el paciente masculino.

 

El equipo realizó análisis genéticos y moleculares en Mass Eye and Ear en colaboración con Xiaowu Gai Ph.D. y colegas del Children's Hospital Los Angeles para identificar otras variantes que podrían haberlo protegido de la enfermedad de Alzheimer. El candidato más prometedor era una variante nueva y rara, nunca antes reportada en el gen Reelin. El equipo lo llamó Reelin-COLBOS. En estudios dirigidos por el coautor principal Diego Sepúlveda-Falla, MD, investigador principal del Instituto de Neuropatología del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, el equipo verificó aún más el papel protector de la variante Reelin-COLBOS en modelos de ratón y estudios neuropatológicos.

 

“Cada uno de los casos protegidos, el APOE Christchurch y el caso Reelin-COLBOS, muestra un patrón protector distintivo en los análisis post mortem, uno global y el otro muy localizado”, dijo Sepúlveda-Falla. “Estos casos sobresalientes nos están enseñando que la protección contra el Alzheimer puede tomar diferentes formas, y que tal vez una terapia pueda tener éxito solo al enfocarse en estructuras cerebrales clave como la corteza entorrinal. Nos están obligando a revisar nuestros conceptos previos sobre la neurodegeneración y el deterioro cognitivo. Estos son tiempos emocionantes para nosotros y, con suerte, también para el campo de investigación del Alzheimer”.

 

Los investigadores describen a Reelin como un "primo" del APOE más famoso. Tanto Reelin como APOE compiten para unirse a receptores celulares similares, esencialmente empujándose para ocupar el mismo asiento. Cuando Reelin se sienta en el asiento del receptor, disminuye la fosforilación de tau, una proteína conocida por formar ovillos patológicos en los cerebros con la enfermedad de Alzheimer. Cuando APOE se une al receptor, tiene el efecto contrario.

 

Reelin es una proteína con un papel fundamental en la regulación del desarrollo y la función de las células cerebrales. De hecho, informes anteriores han relacionado las mutaciones en Reelin con enfermedades como el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia y el trastorno bipolar. Sin embargo, las mutaciones vinculadas a la enfermedad son diferentes porque disminuyen la función de la proteína, mientras que, en el caso de Reelin-COLBOS, la variante protectora aumenta la función de la proteína.

 

“Cuando vimos que uno de nuestros principales candidatos para la variante se sentó en Reelin, fue un poco impactante”, dijo Arboleda-Velásquez. “El hecho de que el primer caso nos mostrara una variante que afectaba a APOE y el segundo a Reelin nos dice que esta vía de señalización que controla la fosforilación de tau, entre otros efectos, puede ser clave para entender por qué estos pacientes estaban protegidos. Esto es fundamental para guiar las terapias porque nos dice claramente que más Reelin podría tener efectos beneficiosos".

 

Objetivo crítico para la protección contra la demencia

 

El paciente más reciente se sometió a exámenes de neuroimagen en el Hospital General de Massachusetts a los 73 años. Estos escaneos revelaron que, si bien la carga de placa beta-amiloide del paciente era alta y tenía ovillos de tau en algunas regiones de su cerebro, su corteza entorrinal tenía una patología de tau notablemente muy limitada. . La corteza entorrinal desempeña un papel fundamental en la memoria y el aprendizaje, y se sabe que su degeneración provoca deterioro cognitivo y demencia. Los estudios en un modelo de ratón también mostraron que la variante Reelin-COLBOS protegía contra la patología tau. “Este caso indica que la región entorrinal puede representar un diminuto objetivo crítico para la protección contra la demencia”, dijo Quiroz.

 

A medida que los investigadores busquen terapias génicas que puedan en el futuro ofrecer tratamientos que puedan modificar o manipular la expresión génica, será cada vez más importante comprender en qué región del cerebro enfocarse para la administración.

 

Muchos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, incluidos los medicamentos aprobados recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. y otros medicamentos actualmente en ensayos clínicos, tienen como objetivo reducir la acumulación de placa amiloide. Los resultados del estudio apuntan a posibles nuevas vías de tratamiento porque los dos pacientes con protección tenían niveles extremadamente altos de amiloide en el cerebro y, sin embargo, estaban protegidos.

 

“Estos emocionantes hallazgos demuestran el poder de la colaboración académica, donde un experto en genética de enfermedades de la retina que trabaja con una autoridad local en neuroimágenes puede asociarse con neurólogos y neuropatólogos líderes de todo el mundo para impulsar el descubrimiento científico”, dijo Joan W. Miller, MD, presidenta de Oftalmología en Mass Eye and Ear, Mass General Hospital y Brigham and Women's Hospital, y profesor David Glendenning Cogan y presidente de Oftalmología en la Escuela de Medicina de Harvard. “La enfermedad de Alzheimer sigue siendo una enfermedad devastadora con una inmensa carga global, y este trabajo abre la puerta a una mayor investigación sobre cómo esta vía de resiliencia puede conducir a una estrategia terapéutica eficaz”.

 

Los investigadores señalan que no pueden descartar por completo que otros factores, incluidas variantes genéticas adicionales, puedan haber contribuido a la resiliencia del paciente contra los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Pero su evidencia experimental en estudios preclínicos implica fuertemente la variante Reelin-COLBOS.

 

Arboleda-Velásquez y Quiroz, junto con Lopera y Sepúlveda-Falla, planean continuar su trabajo para identificar pacientes protegidos adicionales de estas familias colombianas, aprendiendo de cada caso extraordinario. También están realizando investigaciones sobre tratamientos para atacar esta vía protectora.

 

“Es un gran privilegio tener estos casos genéticos para trabajar”, dijo Arboleda-Velásquez. “Nos sentimos honrados de ser parte del equipo que ha hecho este descubrimiento”.