Nuevos blancos para frenar la interacción de una proteína de la familia Ras relacionada con el desarrollo de linfomas

AMR/DICYT Un trabajo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, realizado en células humanas en cultivo y ratones in vivo, dirigido por el profesor de investigación del CSIC Balbino Alarcón, trata de encontrar nuevos blancos a través de los que sea posible interrumpir la interacción de una proteína de la familia Ras relacionada con el desarrollo de linfomas del tipo T y B. La investigación, que saldrá publicada por primera vez en una revista internacional de gran impacto en verano, fue presentada hoy en Salamanca en el marco de un simposio internacional sobre la familia Ras. Su objetivo final, a muy largo plazo, es la consecución de fármacos.

La investigación comenzó hace 7 años de "una forma accidental", afirmó el especialista a DiCYT, cuando el equipo que dirige en Madrid encontró el receptor para el antígeno, o de manera más sencilla, para aquella sustancia que despierta una respuesta inmune en las células T. Este receptor transmite órdenes de proliferación, de diferenciación y de supervicencia a las células, a través de señales de baja intensidad, por lo que los linfocitos maduros lo necesitan para sobrevivir.

El grupo de investigación buscó entonces moléculas citoplásmicas "que interaccionen con uno de los componentes del receptor", y encontraron una proteína, la TC21, de la familia Ras, poco estudiada antes e importante en la supervivencia en fibroblastos, porque activa una ruta de señalización denominada PI3K (fosfoinositol 3-quinasa). A través de la creación de un mutante inactivo de TC21, esto es, sin esta proteína, los científicos consiguieron una muerte rápida de los linfocitos T "lo que indicaba que estaba implicada en señales de supervivencia" en estos linfocitos.

El siguiente paso fue trasladar la investigación a un modelo animal. A través de un ratón carente de TC21, se comprobó que su desarrollo de linfocitos T y B era normal, pero el número de los linfocitos T y B maduros en los órganos linfoides estaban disminuidos muy fuertemente in vitro. A través de un proceso de transferencia adoptiva (esto es, llevando los linfocitos del ratón genéticamente modificado sin TC21 a otros ratones), el equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa comprobó que los linfocitos carentes sobrevivían menos que los de tipo silvestre en los ratones adoptivos. Después de tres semanas de inyección, llegaba al 90%.

"Quedaba cerrar el mecanismo molecular", indicó Alarcón. Y se consiguió cuando su equipo encontró que una subunidad de PI3K que interaccionaba con receptores de linfocitos T y B sólo en presencia de TC21. "El mecanismo que proponemos es que los dos receptores mantienen a los linfocitos T y B vivos a través del reclutamiento directo de TC21 y la activación de PI3K".

Niveles regulados

Paralelamente, los investigadores encontraron que en ratones que carecen en uno de los alelos tienen niveles muy bajos de TC21 y "se comportan igual que los carentes". Como una dosis más baja no era suficiente para mantener la función de TC21, dedujeron que los niveles de esta proteína están extrechamente regulados. En la actualidad, el equipo investiga la sobreexpresión de TC21. En todos los linfomas de Hodgkin se sobreexpresa y ocurre lo mismo en el 70% de los linfomas B humanos de célula grande y en linfomas T cutáneos. Por ello, el especialista propone que "una sobreexpresión puede dar lugar a una desregulación de la supervivencia de las células y hacer que los linfocitos sobrevivan más pudiendo conducir a su transformación".

Familia Ras

El gen RAS y las proteínas RAS que codifica, son un conjunto de "interruptores" moleculares muy importantes en una gran variedad de rutas de transmisión de señales celulares que controlan diferentes fenómenos como la integridad del citoesqueleto, la proliferación celular, la diferenciación celular, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular. Tanto el gen como las proteínas RAS relacionadas, a menudo están alteradas en los tumores malignos, provocando un aumento en la capacidad de invasión y metástasis, y una disminución de la apoptosis.