Indagando en las claves genéticas del cáncer

CSIC/DICYT Todos los cánceres empiezan con unos cambios concretos en las células. En sus núcleos, los genes que regulan la división celular –el mecanismo básico de la reproducción celular– sufren mutaciones que se van acumulando y trastocan su funcionamiento.

Entonces la célula empieza a proliferar de forma descontrolada hasta formar un tumor que puede acabar matando al propio organismo en que se desarrolla. En el CSIC, varios equipos estudian estos mecanismos de iniciación y evolución del cáncer para obtener el conocimiento básico que permita lograr métodos de detección y mejores tratamientos.

Estos genes clave se denominan oncogenes y genes supresores de tumores: genes cuya potencial mutación puede dar origen a células cancerígenas. Estos genes se pueden entender como los aceleradores (oncogenes) y los frenos (supresores) de un automóvil, que sería la célula.

“Del mismo modo que cuando se rompe el freno o se bloquea el acelerador de un coche podemos tener un accidente, cuando mutan los genes el accidente sería el cáncer”, explica Eugenio Santos, biólogo del CSIC y director del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC-CSIC-USAL), mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca.

“En los genes supresores y en los protooncogenes que generan el cáncer, unos (los supresores) tienen características de freno y otros de acelerador (los oncogenes), y son elementos fundamentales de control en la proliferación celular. Puede fallar el freno, el acelerador e incluso pueden fallar los dos, que es lo que suele ocurrir en cáncer, y dar lugar a un proceso tumoral”, explica Santos.

“El proceso de aparición del cáncer sigue un estricto mecanismo darwiniano, que combina mutaciones y selección”, explica el biólogo Xosé Bustelo, del CIC de Salamanca. “El cáncer se origina porque se producen alteraciones genéticas perniciosas en alguna célula de nuestro organismo”, añade Bustelo.

Durante la división celular, cuando se copia la información de cada célula (su ADN), pueden ocurrir alteraciones (mutaciones) aleatorias —debidas al proceso natural de división celular o a algún agente físico, químico o biológico externo—, que afectan a esa información, las instrucciones de la célula. Muchas mutaciones son intrascendentes, otras beneficiosas, pero en algunos casos pueden activar oncogenes o desactivar genes supresores. Suele ser la acumulación de mutaciones en varios de estos genes lo que inicia el proceso tumoral.

“El problema más difícil de solucionar del cáncer es que el tumor no conserva solamente estas mutaciones originales”, precisa Bustelo. “Al contrario, el propio proceso de conversión de una célula normal a una tumoral es que la progenie de esta última vaya acumulando de forma progresiva miles de mutaciones a lo largo de la expansión del tumor”, indica.

Esto es lo que convierte al cáncer en un reto clínico, según subraya Bustelo: “es difícil de ser diagnosticado y tratado, porque son enfermedades que, incluso dentro de pacientes de un mismo tumor, poseen mutaciones distintas y, por tanto, procesos biológicos alterados también distintos”.

Máquinas de supervivencia

En este proceso, la selección natural se produce cuando un grupo de esas mutaciones ofrece una ventaja selectiva a la célula, como pueden ser un ritmo de proliferación más rápido, el uso de recursos metabólicos, la evasión del sistema inmunitario o escapar a la muerte celular programada (apoptosis).

“Al crearle una ventaja proliferativa a la célula, esto hará que se expanda en el tejido de origen al haber perdido todos los controles que la hacen comportarse como sus vecinas”, explica Bustelo. A partir de ahí, las células cancerígenas se comportan ciegamente como máquinas programadas para sobrevivir.

Bustelo detalla el trabajo de su laboratorio: “Queremos distinguir mutaciones causales de las que no lo son y, a partir de ahí, esclarecer cómo funcionan estos genes mutados, tanto en su forma normal, como alterada. También queremos validarlos como dianas terapéuticas para, si es el caso, identificar inhibidores antitumorales”.

“Otro objetivo es desarrollar firmas genéticas diagnósticas a partir del conocimiento de los procesos celulares que estos genes mutados inducen en las células tumorales”, detalla el investigador. “En estos momentos, este trabajo se centra en varios tipos de tumores, como son los de pulmón, ovario, cabeza y cuello, y de células de la sangre”, continúa.

El equipo de Bustelo ha encontrado recientemente una ruta biológica que explica la inducción y mantenimiento de las propiedades malignas de las células de cánceres de cabeza y cuello, que tienen bajas tasas de supervivencia. En un estudio realizado junto al Centro de Investigación Biomédica en Red en Oncología (CIBERONC), estos investigadores han descrito la desregulación de un oncogén concreto, denominado Vav2, que promueve la aparición y mantenimiento de propiedades malignas a las células sanas. Esto, combinado con alteraciones genéticas adicionales, acelera el desarrollo de tumores de cabeza y cuello.

“En este ensayo, realizado en ratones, hemos mostrado, además, que la inactivación de elementos clave de ese programa patológico conlleva la reversión de las células malignas a un comportamiento similar al sano”, indica Bustelo. Utilizando modelos de ratón, “observamos que la activación descontrolada de Vav2 alteraba el comportamiento de las células normales, llevándolas a reproducir las características más iniciales de estos tumores. Además, en combinación con otras alteraciones genéticas, vimos que estos ratones podían desarrollar tumores muy rápidamente”, añade Bustelo.

Se trata de un estudio de ciencia básica, pero apunta a posibles aplicaciones clínicas, como la identificación de dianas terapéuticas para desarrollar fármacos y la obtención de una firma diagnóstica que permite clasificar a los pacientes en grupos de buen y mal pronóstico.

Epitranscriptómica, un abordaje prometedor

En busca de dianas terapéuticas, el equipo de Sandra Blanco en el CIC de Salamanca, estudia otro mecanismo fundamental de la división y de la supervivencia celular. En las células, el ADN codifica un mensaje que es transcrito por el ARN mensajero, que las lleva hasta los ribosomas. Allí estas instrucciones producen las proteínas que son las piezas básicas fundamentales de fluidos, tejidos y órganos, y, en definitiva, del funcionamiento de la vida.

“Igual que la epigenética estudia los cambios químicos que alteran la expresión de los genes sin alterar la secuencia del ADN, nosotros estudiamos la epitranscriptómica, es decir las alteraciones químicas del proceso de transcripción de genes a proteínas, y que no afectan a la secuencia del ARN”, explica Blanco. Su equipo realizó recientemente un estudio de las modificaciones químicas más relevantes del ARN, también denominadas marcas epitranscriptómicas.

“Si se logra revertir estas marcas, que en el cáncer pueden estar mal colocadas, sería posible controlar la expresión de los genes, o la actividad de determinadas proteínas y, por tanto, proporcionarían el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas contra el cáncer”, concluye.