Destacan el rol de una molécula en la respuesta inmunitaria ante la malaria

AGÊNCIA FAPESP/DICYT - Es una gran guerra que transcurre dentro del organismo humano y que comienza días después de la picadura de un mosquito del género Anopheles infectado con protozoos del género Plasmodium.

Estos parásitos llegan rápidamente al hígado, invaden sus células (los hepatocitos) y se multiplican a gran velocidad. Los parásitos que se generan en el hígado, a su vez, invaden los glóbulos rojos de la sangre y los destruyen, por todas partes.

Ésta es la escena típica de un caso de malaria o paludismo, una enfermedad infecciosa febril aguda que causa la muerte de medio millón de personas anualmente, y para la cual no existe vacuna.

Luego de la infección, se inicia el contraataque inmunológico. Por un flanco, tiene lugar una intensa producción los anticuerpos que combatirán la enfermedad impidiendo la invasión del patógeno. Por otro, se dispara la respuesta proinflamatoria contra la infección. Los macrófagos entran en acción y pasan a fagocitar (ingerir) glóbulos rojos infectados por el Plasmodium, controlando así la proliferación de éste en la sangre del paciente.

Una investigación realizada en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, muestra que es posible orientar la respuesta inmunitaria mediante el empleo de una molécula llamada P2X7.

En dicho estudio, cuyos resultados salieron publicados en la revista PLOS Pathogens, también se pone de relieve la importancia del equilibrio entre ambas estrategias de acción del sistema inmunológico –la proinflamatoria y la de la producción de anticuerpos– para el éxito del combate contra el paludismo.

“Vimos que en la malaria causada por el Plasmodium chabaudi –el modelo animal que se emplea en experimentos sobre paludismo– es importante contar con un balance entre la respuesta proinflamatoria y la producción de anticuerpos. Cuando se extrae el señalizador de daño celular [P2X7], sólo sigue adelante la producción de anticuerpos y la defensa se vuelve insuficiente”, dijo Érika Salles, autora del estudio y posdoctoranda en el Departamento de Inmunología de la USP con beca de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP).

“La molécula P2X7 tiene el rol de informarle al sistema inmunológico sobre la necesidad de una respuesta robusta ante la acción del patógeno, que tenga en cuenta no sólo la producción de anticuerpos sino también la orientación tendiente a activar a los macrófagos”, dijo.

En el estudio, los glóbulos rojos de ratones infectados por el P. chabaudi liberaron trifosfato de adenosina (ATP) en el medio extracelular, una señal de daño que los receptores P2X7 pueden reconocer.

Al detectar el daño celular o el estrés del tejido infectado por el patógeno, estos receptores orientan la acción proinflamatoria: hacen que los linfocitos T CD4+ produzcan la proteína interferón gamma y que, por consiguiente, activen a los macrófagos que devorarán a las células sanguíneas infectadas. La respuesta inmunitaria queda entonces equilibrada. En tanto, los ratones machos con ausencia del receptor P2X7 no resistieron a la enfermedad, mientras que las hembras desarrollaron una enfermedad crónica más grave.

Salles hace hincapié en la necesidad de que exista un equilibrio entre ambas respuestas, ya que esto resulta importante para la orientación de nuevas estrategias tendientes a la elaboración de vacunas. “Sabemos que en humanos existe el polimorfismo: algunas personas no poseen el receptor P2X7 y otras lo tienen sumamente activado”, sostuvo.

Una respuesta robusta

Pese a los esfuerzos con miras a desarrollar vacunas y fármacos antipalúdicos, la infección por Plasmodium sigue causando cuantiosas muertes, especialmente debido a que los diversos mecanismos de escape del parásito exigen una respuesta inmunitaria adecuada para eliminar la infección.

“La mayoría de las vacunas inducen muy bien la producción de anticuerpos, pero existen diversas enfermedades –y éste es el caso de la malaria– frente a las cuales también es necesario inducir la activación de linfocitos T y la producción de interferón para que exista una protección”, dijo otra autora del estudio, la profesora Maria Regina D’Império Lima, responsable del Proyecto Temático intitulado “Intervención en vías de señalización asociadas con el reconocimiento de daños celulares para mitigar la patología de las formas graves de malaria y tuberculosis”, que cuenta con el apoyo de la FAPESP.

Si bien se trata de un trabajo conceptual de inmunología, la investigación que ahora ha salido publicada puede tener implicaciones en el desarrollo de vacunas que actúen mediante ambas estrategias y hagan posibles respuestas más robustas del sistema inmunológico. Según D’Império Lima, otro ejemplo de enfermedad que requiere de la acción proinflamatoria es la tuberculosis.

“Contra la tuberculosis contamos únicamente con la BCG, que protege a los niños contra la forma meningocócica de la afección, que no es demasiado efectiva para proteger contra la forma pulmonar. No tenemos vacunas eficientes que induzcan la producción de interferón gamma para ayudar en la protección contra la tuberculosis y la malaria, por ejemplo. Por eso podemos pensar en la posibilidad de desarrollar, junto con la vacuna, una nanopartícula que libere ATP e indique la existencia de daño tisular, y la necesidad de que haya una respuesta robusta”, dijo la profesora.

Según D’Império Lima, una comprensión completa de los mecanismos que subyacen a la adquisición de inmunidad protectora resulta crucial para mejorar las estrategias de elaboración de vacunas tendientes a erradicar la malaria.

“Podríamos pensar –y esto es lo que se sugiere al final de nuestro artículo– en incorporar el ATP, o formas no degradables del ATP, en la composición de lo que denominamos adyuvante, a los efectos de intentar instruir al sistema inmunológico para que, cuando se enfrente a algo peligroso, con gran daño celular, dé una respuesta que también produzca interferón gama y de ese modo active a los macrófagos”, dijo.

Referencia bibliográfica

Puede leerse el artículo P2X7 receptor drives Th1 cell differentiation and controls the follicular helper T cell population to protect against Plasmodium chabaudi malaria (doi:10.1371/journal.ppat.1006595), de Érika Machado de Salles, Maria Nogueira de Menezes, Renan Siqueira, Henrique Borges da Silva, Eduardo Pinheiro Amaral, Sheyla Inés Castillo-Méndez, Isabela Cunha, Alexandra dos Anjos Cassado, Flávia Sarmento Vieira, David Nicholas Olivieri, Carlos Eduardo Tadokoro, José Maria Alvarez, Robson Coutinho-Silva y Maria Regina D’Império-Lima, en PLOS Pathogens, en el siguiente enlace: http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006595.