MT1: proteína chave para frear o avanço de um câncer de fígado com alta mortalidade

Rúben Arranz/DICYT O câncer que afeta grande parte das células do fígado, o hepatocarcinoma, é o quinto dos mais registrados no mundo e o segundo com maior taxa de mortalidade de pacientes aos cinco anos. Esta doença costuma atuar como um assassino silencioso, pois ainda que seus sintomas não sejam muito agudos em muitas ocasiões, sua ação é crítica para este órgão a partir do momento em que aparece. Uma equipe de pesquisadores do Instituto de Biomedicina da Universidade de León (Ibiomed) descobriu como a melatonina, hormônio encontrado no organismo de todas as pessoas, é capaz de frear a proliferação das células malignas e acelerar sua morte, sem causar danos às células sadias.

O trabalho elaborado com os resultados desta pesquisa, que será publicado nas próximas semanas na revista científica Journal of Pineal Research, detalha que a responsável por este fenômeno é a proteína MT1, que se encontra na membrana das células e atua como receptora da melatonina. A chave do estudo está em que quando se aplica uma substância antagonista (luzindol) capaz de desativar a MT1, o efeito da melatonina é reduzido, o que faz com que as células tumorais continuem proliferando, destaca a DiCYT José Luis Mauriz, responsável pelo projeto.

“Quando desativamos a MT1, a melatonina continua tendo efeito, mas um efeito muito leve, que praticamente não detém o ciclo celular. Desse modo, neste trabalho consideramos que tem um papel decisivo” na paralisação desta doença, destacou o pesquisador do grupo multidisciplinar do qual fazem parte especialistas em Biologia, Medicina e Biotecnologia.

Realizado in vitro e experimentado com células tumorais de forma direta, o estudo revela que, com a MT1 em condições normais, a melatonina é capaz de deter a proliferação das células malignas através de proteínas denominadas ERK (que pertencem a família das quinases), que aumentam a morte celular programada ou a apoptose, e que também detém o ciclo celular, ou seja, o processo mediante o qual as células se dividem. Este último mecanismo está muito acelerado nos pacientes com câncer devido à “sobreexposição” dos genes responsáveis por regular o ciclo celular.

“Este ciclo está regulado por uma série de proteínas chamadas ciclinas. Em uma célula cancerígena há um aumento da expressão dessas proteínas. O que acontece com a melatonina? Descobrimos que é capaz de reduzir a expressão dessas proteínas, e neste estudo comprovamos o papel fundamental da MT1 para garantir seu sucesso”, enfatiza Mauriz, que participou do trabalho junto a Sara Carbajo, Javier Martín-Renedo, Maiara Piva, Andrés García-Palomo e Javier González-Gallego, membros do Instituto de Biomedicina da Universidade de León.

Tumor com alta mortalidade

Depois do câncer de pâncreas, o hepatocarcinoma é o tumor com mais mortalidade após cinco anos. É difícil dectá-lo porque provoca poucos sintomas alarmantes, mas seu caráter agressivo no fígado faz com que somente sobrevivam entre 20 e 25% dos pacientes após este período.

Dependendo da situação fisiológica do paciente e de fato de possuir ou não outras doenças, os sintomas que causa podem ser distintos, consistindo geralmente em cansaço, perda de peso e dor abdominal. “Estes sintomas podem não ser muito intensos, ou inclusive não se manifestar quando o paciente está assintomático, o que faz com que em algumas ocasiões não procure o médico. No entanto, a doença continua avançando”.

É necessário provar o sucesso em humanos destas novas terapias (após comprovar seu bom funcionamento em animais de laboratório), já que os tratamentos atuais são limitados. Quando o tumor não está muito avançado pode ser tratado localmente, através de uma sonda com etanol, por exemplo, ou extirpado cirurgicamente em alguns casos.

O problema é que esta terapia não é efetiva nos diversos casos em que a doença é descoberta em um estado avançado. Nestas situações, atualmente a única solução existente é o transplante, uma medida que “as vezes funciona, e em outras não”. O primeiro fator contrário é a escassez de fígados. Ademais, os doentes que realizam o transplante podem apresentar complicações como a rejeição ao novo órgão ou, ainda, a regeneração do câncer hepático, afirma o pesquisador.

Substância efetiva

Para melhorar a efetividade dos tratamentos estão sendo realizadas pesquisas com diferentes substâncias, dentre as quais está a melatonina, com resultados “promissores” e sobretudo efetivos contra as células malignas, mas que não produzem danos aos hepatócitos sadios. Do mesmo modo, os antecedentes do uso deste hormônio em humanos a partir de diferentes compostos indicam ao pesquisador que não apresentam efeitos prejudiciais quando utilizado para frear o avanço deste câncer. “As doses que estamos utilizando em células são elevadas, mas não acreditamos que haveria problemas se injetássemos doses equivalentes em humanos”, sustenta o cientista.

Iniciada em 2011, a pesquisa foi financiada pelo Conselho de Educação da Junta de Castela e Leão e tem um horizonte de dois anos, de maneira que Mauriz valoriza a obtenção de resultados positivos na primeira fase do projeto. Neste trabalho com a melatonina também participa o Serviço de Oncologia do Complexo Assistencial de León, através da figura de Andrés García Palomo, chefe do serviço.

Pesquisar o câncer que afeta as células das vias biliares: próximo passo

Pesquisar o colangiocarcinoma, ou seja, outro câncer de fígado que afeta as células das vias biliares, é o objetivo de outro projeto a ser iniciado pelo Ibiomed de León nas próximas datas, em colaboração com o Centro de Investigação Médica Aplicada da Universidade de Navarra (CIMA), que como o instituto de León pertence ao CIBERehd, Centro de Investigação Biomédica em Rede de Enfermidades Hepáticas e Digestivas financiado pelo governo central através do Instituto de Saúde Carlos III.

Neste estudo busca-se comprovar a efetividade da melatonina contra a proliferação dos colangiócitos tumorais, explica Sara Carbajo, pesquisadora da Universidade de León. A bílis é formada no fígado e armazenada na vesícula biliar. As vias biliares são aquelas pelas quais flui esta substância dentro do fígado. O colangiocarcinoma afeta estas células.

Melatonina: presente no corpo humano e reguladora de biorritmos

O organismo de qualquer animal sintetiza diversos hormônios ao longo do dia. No organismo normal de uma pessoa sadia, a melatonina se relaciona com a regulação dos ritmos biológicos, os biorritmos. Produzida pela glândula pineal, pequena formação localizada no terceiro ventrículo cerebral, o diencéfalo, atua como um relógio biológico, isso é, modifica a produção de determinados hormônios de acordo com o momento do dia. Verificou-se também que é uma substância antioxidante. Por isso, também previne o dano oxidativo das células normais, destaca José Luis Mauriz.

Especialista em gastroenterologia (especialidade que trata as doenças do aparato digestivo) e hepatologia, este grupo de trabalho pesquisa há algum tempo os efeitos deste hormônio (já havendo publicado dois trabalhos sobre o tema) nas células afetadas pelo câncer de fígado denominado hepatocarcionoma, o quinto mais freqüente no mundo e o segundo com mais taxa de mortalidade aos cinco anos.

O processo consiste em comprovar com doses muito altas de células tumorais hepáticas se a melatonia é capaz de reduzir sua proliferação. “Verificamos que efetivamente é assim, ou seja, quando aplicamos melatonina em doses farmacológicas, isso é, acima daquelas que estão presente no organismo, vemos que efetivamente o hormônio é capaz de deter a proliferação das células tumorais”. Isso quer dizer que estas células deixam de dividir-se, detendo-se a expansão do tumor. Atualmente se está aprofundando neste tema em colaboração com um grupo da Universidade de Mainz, na Alemanha. Os benefícios da melatonina no fígado animal foram provados por este grupo do Ibiomed com êxito nas fases prévias desta linha de pesquisa.

Após comprovar que sua administração em doses altas não tinha efeitos negativos neste órgão, testaram a melatonina em ratos idosos, com uma idade equivalente a 70 ou 80 anos em humanos. O resultado foi que era capaz de melhorar “determinados aspectos metabólicos do funcionamento hepático”, afirma.

O uso da melatonina foi aprovado inicialmente pela Agência de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (US Food and Drug Administration - FDA), e recentemente pela Agência Européia de Medicamentos (European Medicines Agency - EMEA), ainda que sua utilização para o tratamento do câncer esteja em fase de estudo.

O pesquisador enfatiza que nos experimentos realizados com melatonina em células não se detectou nenhum efeito secundário, de modo que não se espera que estes se manifestem em sua aplicação em humanos.