Novos avanços no conhecimento de bactérias produtoras de antibióticos
José Pichel Andrés/DICYT Cientistas do Instituto de Biologia Funcional e Genômica (IBFG), centro do CSIC e da Universidade de Salamanca, publicaram recentemente um artigo na prestigiada revista cientifica PLoS ONE que aumenta o conhecimento sobre as bactérias do gênero Streptomyces, os microorganismos que produzem a maior parte dos antibióticos. Trabalham especificamente com Streptomyces coelicolor aproveitando que seu genoma foi seqüenciado para identificar novos genes envolvidos na regulação da produção de antibióticos.
Esta linha de pesquisa começou há anos com a participação de oito grupos espanhóis que pretendiam “definir a funcionalidade de um grande número de sistemas reguladores em Streptomyces coelicolor”, explica Margarida Díaz, uma das pesquisadoras deste projeto. “Estávamos interessados em genes envolvidos na regulação de diferentes aspectos, como a produção de antibióticos”, declara a DiCYT.
Streptomyces é um microorganismo que habita principalmente o solo e é responsável pelo característico cheiro da terra molhada. “Devido ao habitat em que vive, tem que competir por sua sobrevivência com os demais organismos existentes. De um lado, uma forma de fazê-lo é secretar muitas enzimas que permitem aproveitar nutrientes, de maneira que degradam materiais do solo que não são facilmente digeríveis. De outro lado, secreta uma grande quantidade de antibióticos para matar outros organismos que competem com ele e que inclusive utiliza como nutrientes para seu próprio desenvolvimento”, explica a especialista.
Estas duas características a convertem em uma bactéria muito interessante para a indústria e a medicina. De fato, produz mais de 80% dos antibióticos conhecidos, assim como antitumorais, anti-helmínticos ou antiparasitários. Existem mais de 500 espécies de Streptomyces, o que implica uma grande versatilidade na produção de antibióticos e um grande desafio para os cientistas no momento de tentar decifrar todas as chaves de um mundo tão imenso, ainda que microscópico.
“Muitas destas espécies não crescem bem em laboratório, não se manipulam bem geneticamente, mas produzem muitos compostos de interesse. Nós trabalhamos com duas cepas de laboratório que são facilmente manipuláveis e muito conhecidas”, indica Margarita Díaz. O artigo publicado em PLoS ONE está baseado no estudo da S. coelicolor, assim chamada por sua cor de azul-céu característica. De fato, os pesquisadores trabalham com esta bactéria porque produz antibióticos coloridas que são facilmente observáveis quando se realiza um cultivo com este microorganismo.
A bactéria “sintetiza antibióticos coloridos que permitem comprovar se efetivamente estão sendo produzidos ou não pela cor das colônias”, de maneira que é “um organismo modelo no qual se fazem os estudos de regulação de antibióticos”. O objetivo deste trabalho é aprofundar nas redes que regulam esta produção. A meta final, a longo prazo, seria “obter uma cepa desregulada de Streptomyces na qual pudéssemos introduzir os genes de outras espécies mais dificilmente cultiváveis e produzi-los a nível industrial. Seria como ter um hospedeiro”, explica a pesquisadora.
No entanto, antes de chegar a essa produção heteróloga dos antibióticos “precisamos conhecer muito bem as redes de regulação do organismo em que estamos trabalhando para poder tocar as teclas adequadas e alterar o resultado”.
Sistemas de dois componentes
O artigo cientifico publicado revela a participação de novos sistemas de dois componentes na produção de antibióticos por parte destas bactérias. Os sistemas reguladores de dois componentes permitem que os microorganismos adaptem-se de uma maneira rápida às mudanças nas condições ambientais, mudanças que no solo podem ser muito bruscas em relação à temperatura, umidade, nutrientes e muitas outras variáveis. Por isso,
tem um grande número de sistemas de dois componentes, até 67, chamados assim porque estão constituídos por duas proteínas, uma sensitiva, que recebe o sinal, e outra proteína que regula a resposta fazendo com que os genes se expressem ou não.
Dos 67 sistemas de dois componentes que tem a bactéria ao todo, foram estudado muito poucos, de modo que “nosso trabalho consistiu em tentar saber algo mais dos relacionados com a regulação de antibióticos” para poder manipulá-los.
A busca permitiu à equipe do IBFG, ao longo do trabalho de tese doutoral de Ana Yepes e do bolsista pré-doutor Sergio Rico, em colaboração com Antonio Rodríguez (cientista do Instituto de Biotecnologia de Léon, Inbiotec), identificar dois sistemas envolvidos. Um deles é o regulador positivo da produção de antibióticos, que comprovou porque ao eliminá-lo a produção diminuía. O outro é um regulador negativo, porque “quando o eliminamos a bactéria produz mais antibióticos”. Agora, a meta é analisar os mecanismos moleculares através dos quais isso se produz. Para tal, os cientistas contam com a colaboração de pesquisadores ingleses.
Genes silenciados
Ramón Santamaría, líder da equipe de pesquisa, explica que “um antibiótico é produto de um conjunto de genes, não só de um gene”. De fato, “este organismo possui ao menos 23 rotas de genes para produzir antibióticos que nunca foram detectados em laboratório e isto é geral em todos os Streptomyces cujo genoma foi seqüenciado. A possibilidade de “despertar” estas rotas é um campo de pesquisa muito interessante e pode ser a fonte de novos antibióticos. Um dos caminhos para consegui-lo é identificar os genes reguladores envolvidos, o que foi feito no trabalho publicado no PLoS ONE.
Ademais, “como muitos destes organismos não podem ser manipulados em laboratório, poder-se-ia trabalhar com cepas hospedeiras, de maneira que se transferiria todo o conjunto de genes que codificam para a molécula de interesse a estes organismos”. Para tanto, “o conhecimento do funcionamento dos reguladores positivos ou negativos nas cepas utilizadas em laboratório é de suma importância”, indica Santamaría.