El IBGM estudia cómo inhibir la entrada de calcio en las células para prevenir el alzhéimer

CGP/DICYT La muerte de neuronas que caracteriza a enfermedades como el párkinson o alzhéimer tiene su origen en el exceso de calcio intracelular. En el caso del alzhéimer lo que sucede es una producción anómala de una proteína, el péptido amiloide, que en exceso resulta tóxica y origina la muerte neuronal. Como detalla a DiCYT el científico del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM) Carlos Villalobos, se ha observado que esta proteína “termina matando porque introduce montones de calcio en las células”. El equipo de investigadores del IBGM liderado por Villalobos, referente a nivel internacional, profundiza en la relación existente entre el calcio y esta enfermedad neurodegenerativa, en concreto, en cómo inhibir la entrada de calcio en las células con el objetivo de prevenir la muerte neuronal.

Según recuerda el experto, las células emplean el calcio intracelular para activarse. “Cuando una célula recibe una entrada de calcio se activa y responde de determinada manera. Por eso las alteraciones en la homeostasis del calcio pueden dar lugar a patologías”, asegura. La homeostasis es el conjunto de fenómenos de autorregulación que lleva al equilibrio y mantenimiento pese a los cambios que puedan darse.

En este sentido, la mitocondria (cada uno de los orgánulos que se encargan de suministrar la energía que necesita la célula) tiene un papel clave. Hace unos años, un trabajo en el que participaron los investigadores del IBGM Javier Álvarez y Francisco Javier García-Sancho comprobó que la mitocondria también participa en la homeostasis del calcio. “Cuando hay flujos de calcio ahí están las mitocondrias para capturar el exceso”, subraya el investigador, quien incide en que el calcio participa tanto en la proliferación de las células como en su muerte.

El grupo ha observado que impidiendo la entrada de calcio en las mitocondrias se previene la muerte inducida por el péptido amiloide, aunque aseguran que “hay que ir más allá y avanzar a modelos animales e incluso a modelos humanos”. “Hemos visto que la combinación de fármacos en la membrana plasmática y en la mitocondria sobre rutas de entrada de calcio es bastante eficaz en la protección. El ensayo se ha realizado en neuronas en cultivo primario y habría que realizarlo en animales. No obstante, se trata de un avance muy importante para reducir la gran dependencia que origina esta enfermedad”, subraya.

Entre los compuestos que, en condiciones terapéuticas, impiden la entrada de calcio en la mitocondria se encuentran la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos. Tal y como añade el investigador, es conocido que protegen frente a la enfermedad de Alzheimer aunque “tienen unos riesgos y hay que hacer un ensayo clínico a gran escala”.

A nivel mundial diversos grupos de investigación buscan nuevas dianas, algunos financiados por la gran industria. A juicio de Villalobos hay muchas, entre ellas la maquinaria para sintetizar y degradar el péptido amiloide o los receptores de neurotransmisores, que parecen implicados. También existe literatura reciente sobre la mitocondria. “El problema es que los mecanismos recientes de transporte de calcio no se conocen a nivel molecular”, precisa.

Modelos animales

Uno de los principales inconvenientes con que cuenta la investigación en esta línea son los modelos animales, no todo lo buenos que se desearía. Los modelos de alzhéimer son fundamentalmente ratones mutantes. Existen una serie de mutaciones que conducen al alzhéimer en humanos, “pero esa es solo la forma familiar, que afecta solo al uno por ciento de los pacientes”, aclara. El 99 por ciento restante no tienen esas mutaciones y sin embargo padece la enfermedad.

Además, cuando el ratón no desarrolla los síntomas se realizan tres mutaciones diferentes para que tenga unos efectos parecidos al del alzhéimer, de manera que es un modelo “muy artificial”. Por ello, el grupo de científicos del IBGM ha decidido hacer los ensayos en modelos más sencillos. Del mismo modo, en los modelos humanos se toman células (fibroblastos, en concreto) de pacientes con enfermedad familiar que desarrollan alzhéimer tempranamente, mientras que lo más común es que lo haga a partir de los 60-70, “en cuyo caso ya no es una enfermedad genética”.